Адам папилломавирусымен байланысты жатыр мойнының фондық және ісік алды ауруларын диагностикалау мен емдеу тиімділігін арттыратын инновациялық технологияларды дамыту

Жеке тіркеу нөмірі ВR18574160

Орындау кезеңі: 2023 -2024 жж.

Қаржыландыру көзі - Қазақстан Республикасы Ғылым және жоғары білім министрлігі

Уақытша ғылыми ұжымның басшысы: Шаназаров Насрулла Абдуллаевич

Зерттеудің мақсаты. Адам папиллома вирусымен байланысты жатыр мойнының фондық және ісік алды зақымдануын диагностикалау және емдеу тиімділігін арттыратын инновациялық технологияны әзірлеу.

Зерттеудің міндеттері.

1. АПВ-мен байланысты жатыр мойнының фондық және ісік алды ауруларын емдеуде қолданылатын әдістердің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау.
2. фотосезімталдық лазерлік технологияларын пайдалана отырып, АПВ-мен байланысты жатыр мойнының фондық және ісік алды ауруларын емдеудің жетілдірілген, тиімді және қауіпсіз әдісін әзірлеу. 
3. АПВ-мен байланысты жатыр мойнының фондық және ісік алды ауруларында ФС-ны қолдана отырып, флуоресцентті диагностика әдісін әзірлеу.
4. Жергілікті ФДТ кезінде ФС «жануын» бағалау әдістемесін дайындау.
5. АПВ толық жою үшін оңтайлы ФДT бағдарламасын әзірлеу және енгізу.

Күтілетін нәтижелер.

• Алғаш рет иммунологиялық және молекулалық-генетикалық деректер алынады, бұл АПВ тұрақтылығының себептерін және ФДТ кешенді технологиясын қолдану кезінде оны жою ұзақтығын көрсетеді.
• ҚР-да алғаш рет эндотипті ескере отырып, жатыр мойны обырына дейінгі HPV-мен байланысты ауруларды емдеу үшін фотосенсибилизациямен жарық терапиясының инновациялық кешенді лазерлік технологиясы әзірленіп, пайдаланылатын болады.
• Бағдарламаның ғылыми бағыты бойынша рецензияланған ғылыми басылымдарда Web of Science дерекқорындағы импакт-факторы 1, 2 және (немесе) 3 квартиль және (немесе) Scopus дерекқорында CiteScore процентильінің кемінде 50 (елу) болатын кемінде 3 (үш) мақала және (немесе) шолу, Қазақстан Республикасы Білім және ғылым министрлігінің Білім және ғылым саласында сапаны қамтамасыз ету комитеті ұсынған журналдарда кемінде 3 мақала жарияланады, зерттеудің аралық және соңғы нәтижелері бойынша халықаралық ғылыми форумдарда, соның ішінде шет елдерде 2 баяндама жасалады; өнертабысқа Қазақстан патенттік бюросының 1 патенті алынады, әдістемелік ұсыныстар, клиникалық хаттамаларды қайта қарау бойынша ұсыныстар, монография жарияланады.

ҒЫЛЫМИ-ЗЕРТТЕУ ЖҰМЫСЫНЫҢ НӘТИЖЕЛЕРІ

Алынған нәтижелер 2023-2024 жылдарға арналған күнтізбелік жоспардың міндеттеріне сәйкес келеді және мынадай жұмыс түрлерін қамтиды:

1. Халықаралық бейінді зерттеулердің деректеріне сәйкес толық экзомдық секвенирлеуді жүргізуге арналған панель қалыптастырылды. Зерттеу барысында иммунды жауаппен, қабынумен, интерлейкин каскадымен байланысқан патогенетикалық механизмдерді тарту тұрғысынан жатыр мойны обырының дамуында әлеуетті рөл атқаратын гендер-кандидаттар, сондай-ақ қазіргі уақытта әртүрлі ісіктердің биопсиялық материалын талдағаннан кейін алынған үлгілер арасында жоғары дәрежеде зақымданатын гендер анықталды оқшаулау:

1) PIK3CA, FBXW7, EP300, MAPK1, HLA-B, NFE2L2, TP53, ERBB2, ELF3, CBFB, CASP8, MLL3, FADD, FAT1, MLL2, BIRC3, SOX2, EGFR, CCND1, BAP1, ATM, TERT, MCL1, E2F1, EGFR , ERBB2 , ERBB3 , ERBB4, NRAS, CCND1, CDK4, E2F1, E2F3, CDKN1C , CDKN2D, RB1, FAS, TNF, FADD, BIRC2, RID1A, ARID1B, SMARCAD1, SMARCA4, PBRM1, CUL3, KEAP1, NFE2L2, TP63, NOTCH1/2/3, MYC, RAD51B, FHIT, KIF1B, ALK, PDE4D;

2) TP53, PTEN, CDH1, CHEK2, ATM, RAD51D, PALB2, FANCM, ATR, CHK1, CHK2, MUTYH, NTHL1, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCM, NBN, BAP1, ERCC2, FAN1, SEC23B и SMAD9, BLM;

3) PIK3CA, PTEN, TP53, STK11, KRAS, HLA-B, MAPK1, EP300, FBXW7, NFE2L2, TP53, ERBB2, ELF3, CBFB, IFNG, IFNGR1, IKBKB, JAK2, ELF3, CBFB, KRAS, MYC, ERBB2, TP63, FANCC, RAD51B, CEACAM5, GLI2, TNIK, NR4A2, PROX1, EIF2C2, FAM179B, SERPINB4, PS6KB1, MAFA, PARN, EGFL7, SNIP1, POC1B, BCL11B;

4) BAX, BAK, BAD, BID, BCL-2, BFL-1, MCL-1, TP53, MDM2, FAS, FASLG, MDM2, CDKN1A, CASP8;

5) MICA, HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-DPB1, HLA-DPB2, HLA-B, HLA- -DQB1;

6) FAT1, HLA-B, PIK3CA, MTOR, KMT2D, ZFHX3, PIK3CA, BRCA1, BRCA2, ATM, TP53, PAX8, CLPTM1L, HLA-DQA1, MICA, HLA-DQB1, HLA-B, SHKBP1, ERBB3, CASP8, HLA-A, TGFBR2, BCAR4, CD274, PDCD1LG2, MDC1, ANKRD11, APC, BCORL1, ZFHX3, TET2;

7) ARRDC3;

8) PAX8, CLPTM1L, HLA-DQA1, MICA, HLA-DQB1, HLA-B, ACACB;

9) Casp8, p53, CCR2, FASL, HLA, TGF-beta,  CCR2, CTLA4, CYP1A1, EXO1, FASLG, FASR, HOTAIR, IFN gamma, PARP1, XRCC1, MDM2, IL10, IL12, HLA B/C, MTHFR, Tap2, TNF-a, TLR9, p16, PIK3CA, Casp8, CCR2, FasR, IL10, IFN-g, TNF-a, TGFb, Bid, BRIP1;

10) Genes HLA, PAX8, GSDMB, CLPTM1L, CDKN2A, TP53, p53 MDM2, ATM, BRIP1, CDKN1A, CDKN2A, FANCA, FANCC, FANCL, XRCC1, XRCC3, CD83, CTLA4, CARD8, TNFA, interleukins, TGFB1, IFNG, MICA, EXOC1, GSDMB, PBX2, ARRDC3, VSTM2A, TERT, TTC34, ACACB, LINC00339, CDC42, DAPL1, CD70, GABBR2, SH3GL3, BNC1, MUC22, HCG22, MICB, MCCD1, HSPA1B, PTPN14;

11) SULF1, ERAP1, PIK3R2, AXIN1, AXIN2, DMC1, GTF2H4, ILKAP, ZNF703, PRRC2A;

2. Негізгі топтың 150 қатысушысының мысалында ҚДТ оңтайлы кешенді бағдарламасы айқындалып, қолданылды. Фотосенсибилизаторды венаішілік енгізу жүргізілді, содан кейін қанның венаішілік лазерлік сәулеленуі және жатыр мойнының жергілікті сәулеленуі жүргізілді.

"Фотолон" фотосенсибилизаторы 1,2 мг/кг мөлшерде венаішілік егілді, 30 минуттан кейін "Лахта. - Толқындарының ұзындығы 662 нм, шығу қуаты 0,1 Вт және экспозиция уақыты 30 минут болатын «КИВЛ» магистральды жарық өткізгішінің және венаішілік сәулеленуге арналған ауыстырмалы стерильді қондырғылардың көмегімен, одан әрі флуоресценттік диагностиканың бақылауымен толқындарының ұзындығы 400 ± 15 нм болатын жарықдиодты жарықтандырғыштың көмегімен келесі сәулелену жүргізілді диффузиялық үлгiдегi ұзындығы 3-4 см, қуаты 500 мм иiлгiш жарық өткiзгiштермен. -700 мВт, 14-21 минут бойы және 6-20 минут бойы қуаты 0,6-1,2 Вт сыртқы сәулелену үшін жарық өткізгіштермен жатыр мойнының сыртқы порциясы.

3. Зерттеу барысында ӨЖЖ-мен байланыстырылған жатыр мойнының фондық және ісік алды аурулары кезінде ФС қолдана отырып флуоресценттік диагностика әдісі әзірленді. Пациентке ФДТ басталғанға дейінгі, кейінгі динамикалық бақылау кезінде және ФДТ аяқталғаннан кейінгі кезеңдерді қамтитын флуоресценттік диагностика жүргізілді. Флуоресценция қарқындылығы спектрлерін диагностикалау, жазу және ісік шекараларын анықтау үшін ФС - Фотолон фотосенсибилизаторы енгізілгеннен кейін лазерлік сәулелену көзі ретінде ультракүлгін диагностикалық шам пайдаланылды.

4. Жергілікті ФДТ жүргізу кезінде флуоресценттік диагностиканың «жану» әдісі әзірленді. Фотолонның «жануын» байқау қорытындысы бойынша зерттеуге 150 қатысушыда Фотолонның «жануын» бағалау әдісі қолданылды. «Күйіп қалуды» бағалау әдісі флюоресценцияның жағымсыз салаларында жақсы бағдарланады және қызыл және көк жарық арасындағы контрасты ұлғайту есебінен жағымды флюоресцентті бейнелерді жағымсыз салалармен салыстырғанда айқын ажыратуды қамтамасыз етеді және жатыр мойнының дисплазиясын диагностикалауды оңтайландыруға мүмкіндік береді.

5. Емдеудің тиімділігін анықтау үшін бастапқы деңгейде және кейінгі бақылау кезінде ФДТ және стандартты емдеудің (вирусқа қарсы терапия) кешенді бағдарламасын қолданудың иммунологиялық, генетикалық және клиникалық нәтижелерін кешенді бағалау жүргізілді. Зерттеу шеңберінде ФДТ өткізудің оңтайлы бағдарламасы әзірленіп, енгізілді және жаңа технологияларды енгізу актісі алынды: «ӨҚЖ-ассоциацияланған цервикалдық зақымдану кезіндегі фотодинамикалық терапия» (№ 13, 28 қыркүйек 2023 ж.).

192 ДНҚ биоматериалдарының үлгілері -20-30 ° С температурада арнайы мұздатқыш камерада сақталады. Иммунологиялық мәртебе 150 қатысушыда ФДТ кешенді бағдарламасы жүргізілгенге дейін, 5 күннен кейін, 3 ай 12 айдан кейін және бақылау тобының 50 қатысушысында 3 және 12 айдан кейін анықталады. Тиімділік индикаторы ретінде кешенді рәсімнің әсерінен кейінгі иммунды жауап иммунологиялық көрсеткіштердің (жасушалық иммунитет көрсеткіштері: CD3, CD4, CD8, CD16, CD56, CD19, сондай-ақ интерлейкиндер 1 және 6 және ісік некрозы факторы) тестілерімен бағаланды. ҚДТ кешенді бағдарламасы өткізілгенге дейін 150 қатысушыда клиникалық мәртебе 3 сағаттан кейін анықталған. Кескіннің барлық деректері жоба қатысушысының жеке кодталған файлдарына енгізілген. Бақылау және негізгі топтағы 200 пациенттен фенотиптік деректер (антропометриялық, клиникалық, зертханалық) жиналды. Excel форматында анамнестикалық, антропометриялық, клиникалық-диагностикалық, молекулярлық-генетикалық, иммунологиялық, сондай-ақ олардың зерттеуге қатысушылар туралы көрсеткіштер базасы қалыптастырылды - негізгі топ - 150 пациент, бақылау тобы - 50 қатысушы. Қазіргі уақытта базаны толтыру жалғасуда.

Мынадай мақсаттар мен міндеттерге қол жеткізілді:

- зерттеуге 200 қатысушыға арналған фенотиптік, иммунологиялық және клиникалық деректер базасы қалыптастырылды, оның ішінде жалпы геномдық ДНҚ бөлуге және NGS әдісімен толық экзомдық секвенирлеуге арналған биоматериалдың 192 үлгісі, сондай-ақ иммунитеттің жасушалық буынының көрсеткіштерін 200 зерттеу, 200 пациенттен биоматериал алынды, ДРК-скринге және ПТР-әдісімен урогениталды инфекцияларға және Интерлейкинге 600 зерттеулерге 600 зерттеулер жүргізілді. Басым гендер тізімінен референттік дәйектіліктен ерекшеленетін нұсқаларды іздеу үшін 192 үлгінің биоақпараттық талдауы аяқталды.

- зерттеу нәтижелері бойынша төмендегі ғылыми өнім қалыптастырылды:

1) «Жатыр мойнының фондық және қатерлі ісік алдындағы ауруларын емдеу тәсілі» өнертабысына патент, Ұлттық зияткерлік

меншігі.- ҮАК A61N 5/06 (2006.01), A61N 5/067 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01);

2) РФ Зияткерлік меншік жөніндегі федералдық қызметі «Жатыр мойнының фондық және рак алдындағы ауруларын емдеу тәсілі»

өнертабысына патент. - ӘКК A61N 5/06 (2024.01); A61K 31/409 (2024.01);

3) ғылыми мақала: «Рossibilities of fluorescence diagnostics in detecting multicentric focies of cervical dysplasia» Smailova S.B., Shanazarov N.A.,

Grishacheva T.G., Salmagambetova S.Zh. Aldabergen G.S. // BIOMEDICAL PHOTONICS (процентиль -47) .2023. 3 (12). P. 11-14. DOI: 10.24931/2413–9432–2023–12-3-11–14.;

4) ғылыми мақала: «Challenges of false positive cytological results in cervical cancer screening: the future perspective of more reliable testing methods» Aitkaliyev A.D., Bekenova N.B., Vochshenkova T.A., Kassiyeva B.S., Alibekov S.R., Shanazarov N.A. // Наука и Здравоохранение. 2023. 6 (Т.25). С. 15-21. DOI 10.34689/SH.2023.25.6.002;

5) ғылыми мақала «Жатыр мойны обырының фотодинамикалық терапиясы» ғылыми мақаласы Н.А. Шаназаров Н.А., Г.Ж. Бариева, З.Афшин, Н.М. Мусин, Р.К. Албаев, А.А. Қалиев, Е.М. Ізтлеуов, С.Б. Смайылова, Ф.А. Рахманифар, Н. Джафари, Х. Банеши, А.Тамадон.//Журнал «Онкология и Радиология Казахстана» .2023 № 4 (70) .- С.56-63 DOI: 10.52532/2521-6414-2023-4-70-56-63;

6) ғылыми мақала «Photodynamic therapy of cervical cancer: a scoping review on the efficacy of various molecules» Shanazarov NA, Zare A, Mussin NM, Albayev RK, Kaliyev AA, Iztleuov YM, Smailova SB, Tamadon A.- Ther Adv Chronic Dis. 2024 Mar 4; 15:20406223241233206. doi: 10.1177/20406223241233206. PMID: 38440782; PMCID: PMC10910886. ISSN: 2040-6223E-ISSN: 2040-6231. Процентиль - 79. P. 1-21;

7) ғылыми мақала «Evaluation of the effectiveness and safety of photodynamic therapy in the treatment of precancerous diseases of the cervix (neoplasia) associated with the human papillomavirus: A systematic review» Shanazarov N, Bariyeva G, Avdeyev A, Albayev R, Kisikova S, Zinchenko S, Galiev I. - Photodiagnosis Photodyn Ther 2024 Feb: 45:103925. doi: 10.1016/j.pdpdt.2023.103925. ISSN: 1572-1000E-ISSN: 1873-1597. Процентиль - 86.

8) ғылыми мақала «PHOTODYNAMIC THERAPY IN THE TREATMENT OF HPV-ASSOCIATED CERVICAL CANCER: MECHANISMS, CHALLENGES AND FUTURE PROSPECTS», N. Shanazarov, S. Zinchenko, S. Kisikova, A. Rizvanov, S. Smailova, K. A. Petukhov, Z. Salmaganbetova, (2024). Фотодинамическая терапия в лечении ВПЧ-ассоциированного рака шейки матки: механизмы, проблемы и перспективы. Биомедицинская фотоника, https://doi.org/10.24931/2413-9432-2023-13-1-47-55;

9) ғылыми мақала «Assessment of systemic reaction to inflammation induced by photodynamic therapy in cervical intraepithelial neoplasia» Shanazarov N, Grishacheva T, Aitkaliyev A, Salmaganbetova Z, Smailova S, Imankulova B, Afanasiev M, Dushkin A. Assessment of systemic reaction to inflammation induced by photodynamic therapy in cervical intraepithelial neoplasia. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2024 Dec;50:104416. doi: 10.1016/j.pdpdt.2024.104416. Epub 2024 Nov 21. PMID: 39579843;

10) ғылыми мақала CLINICAL RESEARCH OF PHOTODYNAMIC THERAPY WITH ALA-5 FOR CERVICAL INTRAEPITHELIAL

NEOPLASMS: FROM PRELIMINARY STUDIES TO CURRENT DEVELOPMENTS» Alisher Aitkaliyev (MBiotech), Kassiyeva Balzhan, Saule Kisikova, Nasrulla Shanazarov (DMSc, Professor).

11) әдістемелік ұсынымдар әзірленді: орыс тілінде «Жатыр мойны өң және ісік алды ауруларының фотодинамикалық терапиясы, адам

папилломасы вирусымен байланыстырылған» және қаз тілінде «Адам папилломасы вирусымен байланысты жатыр мойнының фондық және ісікке дейінгі ауруларының фотодинамикалық терапиясы (әдістемелік нұсқау)». ҚР ДСМ «Салидат Қайырбекова атындағы Денсаулық сақтауды дамытудың ұлттық ғылыми орталығы» ШЖҚ РМК типографиялық тәсілмен бекітіліп, басып шығаруға рұқсат етілген (2024 жылғы 16 қыркүйектегі № 478 хаттама).

12) «Фотодинамикалық тераностика» монографиясында «Әйел жыныс мүшелерінің ісік алдындағы ауруларының фотодинамикалық

терапиясы» тарауы жарияланды.

Зерттеу нәтижелері ұсынылды:

- «Фотодинамикалық терапия және фотодиагностика» XII халықаралық конгрессте, 2023 жылғы 27-28 қыркүйекте Мәскеу қаласында

төмендегілер тақырыптар бойынша:

1) «Онкологиядағы фотодинамикалық терапияның басым бағыттары»;

2) «Денсаулық сақтауды дамытудың мемлекеттік бағдарламасы шеңберінде жатыр мойны пердрактік ауруларын емдеудің кешенді тәсілі»

Республикасының»;

3) «Жатыр мойнының обыр алдындағы аурулары кезінде фотодинамикалық терапия көрсету саласындағы нормативтік-құқықтық

құжаттарды салыстырмалы талдау»;

4) «Жатыр мойны дисплазиясының мультицентрлік ошақтарын анықтаудағы флюоресценттік диагностиканың мүмкіндіктері».

- Душанбе қаласындағы ТМД және Еуразия елдері онкологтары мен радиологтарының XIV съезінде, 2024 жылғы сәуірінде төмендегі

тақырыптар бойынша ;

1) «Қазақ популяциясында жатыр мойнының ассоциацияланған дисплазиясы кезінде ҚПБ құрама емдеудің тиімділігі»;

2) «Хирургиялық емдеуден кейін жатыр мойны дисплазиясымен ҰПБ қайталанған әйелдерде ФДТ тиімділігі».

- 26-27 жылғы 2024 қыркүйекте Мәскеу қаласында XIII Халықаралық фотодинамикалық терапия және фотодиагностика конгресінде

төмендегі тақырыптар бойынша:

1) «Фотодинамикалық терапияның Toll - жатыр мойнының ВПЧ-ассоциацияланған дисплазиясы кезінде 2,3,4 және 8 ұқсас рецепторларға

әсері».

- ТМД және Еуразия елдері онкологтары мен радиологтарының XIV съезі шеңберінде «Еуразиялық онкологиялық журнал»

халықаралық ғылыми-практикалық журналында ТМД және Еуразия АДИОР-дың 30 жылдығына арналған 4 тезис жарияланды:

1) Репродуктивті жастағы әйелдерде жатыр мойнының ДПБ-ассоциацияланған дисплазиясы бар фотодинамикалық терапияны қолданудың

бірінші тәжірибесі;

2) ШЖЖ-ассоциацияланған жазық жасушалы жатыр мойнының интраэпителиалдық зақымдануларын емдеу кезінде фотодинамикалық

терапияның тиімділігін бағалау;

3) Жатыр мойнының ДПБ-ассоциацияланған дисплазиялары кезіндегі пациенттердегі гендік-кандидаттар;

Фотодинамикалық терапияның жатыр мойны обыры мен обырын емдеу кезінде мукозалдық иммунитет маркерлеріне әсері.

Байланыс деректері: Шаназаров Насрулла Абдуллаевич
+ 7 (7172) 70-80-90, іш. нөм. 8081