Исследование ассоциаций некоторых генотипов с кардиоваскулярной формой диабетической нейропатии в казахской популяции

Индивидуальный регистрационный номер АР14871525

Период реализации - 2022 -2024

Источник финансирования - Министерство науки и высшего образования Республики Казахстан (договор № 176/30-22-24 от 18 октября 2022 г.).

Руководитель временного научного коллектива - Бенберин Валерий Васильевич.

Цель проекта. Определить прогностическую ценность структурной вариабельности генома, представленной полиморфизмами с ранее доказанной связью/ассоциацией с сахарным диабетом 2 типа (далее- СД2), для развития кардиоваскулярной диабетической нейропатии в казахской популяции.

Задачи проекта.

1. Сбор и свод генотипических и генотипических данных о 400 участниках исследования.
2. Формирование базы фенотипических и генотипических данных для каждого участника исследования и статистическая оценка фенотип/генотипических ассоциаций. 
3. Эпидемиологический анализ распространенности кардиоваскулярной формы диабетической нейропатии (далее- КФДН) среди 20 000 лиц казахской популяции из числа контингента БМЦ УДП. 
4. Формирование выводов о прогностической ценности структурной вариабельности генома, представленной разными генотипами, для развития КФДН при СД 2.

Ожидаемые результаты.

• Основанная на новых научных данных потенциальная молекулярная мишень для профилактики сердечно-сосудистых осложнений СД2 в казахской популяции;
• 3 публикации в рецензируемом научном издании, индексируемом в Science Citation Index Expanded базы Web of Science и (или) имеющем процентиль по CiteScore в базе Scopus не менее 35, 2 статьи в рецензируемых зарубежных или отечественных изданиях, рекомендованных КОКСОН, тезисы и 2 доклада на международных научно-практических конференциях, методические рекомендации.

РЕЗУЛЬТАТЫ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЫ

Полученные результаты соответствуют задачам календарного плана на 2023-2024 годы и включают следующие виды работ:

1.    Сформирована окончательная база фенотипических и генотипических данных из 400 участников исследования. Окончательная выборка состоит из 400 участников исследования, которые имеют данные генотипирования, полученные в ходе исполнения программы «Исследование особенностей генетического риска заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом в казахской популяции». Помимо этого, были собраны результаты суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру для оценки вариабельности сердечного ритма (ВСР) и определения наличия признаков КФДН. Для этого были определены несколько ключевых показателей таких как SDNN (стандартное отклонение интервалов NN, ср.-79,8), SDANN (стандартное отклонение средних интервалов NN за 5 мин, ср.-106,8), RMSSD (среднеквадратичное значение последовательных различий, ср.-29,4), NN50 (количество пар последовательных NN, которые отличаются более чем на 50 мс), триангулярный индекс ВСР, HF (высокая частота, ср.-217,0 мс2), LF (низкая частота, ср.-333,5 мс2), HF/LF (в скобках-среднее значение, также были учтены медианы).

2.    Проведены свод, систематизация и статистическая обработка полученных данных. Полученные данные были внесены в базу данных для   первичной обработки, выявления и устранения несоответствий для второго чтения и статистической обработки.

3.    Проведен окончательный статистический анализ данных 400 участников исследования с применением методов Хи-квадрат, расчет ОШ с ДИ (для выявления ассоциации генотипов и аллелей с кардиоваскулярной формой диабетической нейропатии с помощью программы Gen Expert. Дальнейший анализ проводился с применением логистической регрессии для проверки влияния других факторов риска кардиальной автономной нейропатии (возраст, пол, общий холестерин, BMI, ТГ, ЛПВП, ЛПНП, глюкоза). Количественные данные были проанализированы с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни для независимых групп. Анализ данных проводился с помощью статистического программного обеспечения SPSS 26.0. Количественные данные были представлены в виде средних значений, медиан, верхних и нижних квартилей (M+SD) и              Me (Q 1, Q 3) и использовались как непрерывные переменные. Нормальность распределения данных оценивалась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Уровень значимости p <0,05 рассматривался для определения статистически значимых различий. Качественные данные представлены в виде частот и пропорций. Были дихотомизированы: пол (мужчина/женщина) и наличие исхода или признака (да/нет). Сравнения частот генотипов и аллельных вариантов генов проверялось на соответствие закону Харди-Вайнберга.

4.     Сформированы окончательные выводы по результатам исследования. Таким образом, кардиальная автономная нейропатия (диабетическая) ассоциирована со следующими полиморфизмами: rs564398, rs2737029, rs2736990, rs12149832, rs1648707. Таким образом, факторами предрасположенности к развитию кардиальной автономной нейропатии (диабетической) являются СС генотип полиморфизма rs2737029 (1.79 (1.08-2.98, p=0.02)), GG генотип полиморфизма rs2736990 2.03(1.19-3.48, p=0.02)  гена SNCA, АА генотип полиморфизма rs12149832 -2.21(1.38-3.52) гена FTO, CC генотип полиморфизма гена rs564398 гена CDKN2B-AS1 -1.62 (1.02-2.57), CC генотип полиморфизма rs1648707 – 1.85(1.05-3.25). Факторами резистентности, в свою очередь, CT полиморфизма rs2737029 (0.54 (0.34-0.85)), А аллель полиморфизма rs2736990 0.66 (0.48-0.91) гена SNCA, Т аллель полиморфизма rs564398 гена CDKN2B-AS1 -0.66 (0.46-0.96), А аллель полиморфизма rs1648707 гена ADIPOQ - 0,69(0.50-0.95), G аллель (0.57(0.41-0.80)) и GА генотип (0.61(0.38-0.96)) rs12149832 гена FTO. Средний возраст пациентов с кардиальной автономной нейропатией был незначительно выше по сравнению с пациентами без кардиальной нейропатии (56(48-60) и 55(46-60), соответственно). Среди пациентов с кардиальной автономной нейропатией мужчин больше, чем женщин. При сравнении индекса массы тела (30,8(28.0-36.1) и 30.1(27.2-35.1)), глюкозы (6.21(5.3-9.4) 5.96 (5.1-8.2)) триглицеридов (1.66(1.18-2.97) и 1.73 (1.12-2.94)), общего холестерина (5,60 (4,72-6,33) и 5,38(4,68-6,04)), ЛПВП (1,17 (0,98-1,45) и 1,24 (1,07-1,53)), ЛПНП (3,49 (2,76-4,45) и 3,56 (2,72-4,47)) значимых отличий по показателям не было выявлено между участниками с кардиальной нейропатией и без него.

5.     На основе полученных данных опубликованы 3 статьи в журналах, входящих в БД Scopus, Web of Science:

        1)   Bekenova N, Sibagatova A, Aitkaliyev A, Vochshenkova T, Kassiyeva B, Benberin V. Genetic markers of cardiac autonomic neuropathy in the Kazakh population. BMC Cardiovasc Disord. 2024 May 9;24(1):242. doi: 10.1186/s12872-024-03912-0. PMID: 38724937; PMCID: PMC11080244.  Web of Science - Q2, Scopus 55 процентиль.

        2)   Bekenova NB, Vochshenkova TA, Ablakimova N, Zhylkybekova A, Mussin NM, Albayev RK, Kaliyev AA, Tamadon A. A Bibliometric Analysis of Study of Associations of Certain Genotypes with the Cardiovascular Form of Diabetic Neuropathy. Biomed Res Int. 2024 Apr 15;2024:6761451. doi: 10.1155/2024/6761451. PMID: 38659608; PMCID: PMC11042907. Web of Science – Q2, Scopus- 76.

        3)   Bekenova N, Aitkaliyev A, Vochshenkova T, Kassiyeva B, Benberin V. Cardiac Autonomic Neuropathy Is Not Associated with Apolipoprotein E Gene Isoforms in the Kazakh Population: A Case-Control Study. Diagnostics (Basel). 2024 Sep 6;14(17):1978. doi: 10.3390/diagnostics14171978. PMID: 39272762; PMCID:PMC11394646. Web of Science - Q2, Scopus 50 процентиль.  

        Опубликована одна статья в журнале, рекомендованном ККСОН:

                  Bekenova N.B., Aitkaliev A.D., Sibagatova A.S., Alibekov S.R., Kassiyeva B.S. The role of SNCA gene polymorphisms in the development of cardiac autonomic neuropathy in individuals of Kazakh ethnicity // Nauka i Zdravookhranenie [Science & Healthcare]. 2023, (Vol.25) 4, pp. 59-66. doi 10.34689/SH.2023.25.4.007

6.     По результатам проведенного исследования:

        1)   Приняли участие на Международной конференции World Conference on Human Genomics and Genomic Medicine (WCHGGM- 24) 2-3 апреля 2024 г в г. Бостон, США с 2 докладами:

• The Role of the rs12149832 Polymorphism in the FTO Gene in Cardiac Autonomic Neuropathy;
• Significance of APOE And FTO gene polymorphisms in cardiac autonomic neuropathy among individuals of Kazakh nationality.

        2)   Опубликованы тезисы к публикации в материалах Международной конференции Multidisciplinary Congress “World Quality Standards and Innovations in Medicine: focus on safety”. International Scientific and Practical Forum “High Technologies In Modern Surgery”, 19-22.09.2024, Астана, Казахстан:

• Significance of APOE and FTO gene polymorphisms in cardiac autonomic neuropathy among individuals of kazakh nationality. Balzhan Kassiyeva, Tamara Vochshenkova, Alisher Aitkaliyev, Nazira Bekenova;
• The role of the rs12149832 polymorphism in the FTO gene in cardiac autonomic neuropathy.  Alisher Aitkaliyev, Nazira Bekenova, Balzhan Kassiyeva, Tamara Vochshenkova.

7.     По результатам исследования получен патент на полезную модель в НИИЗ на тему: «Способ прогнозирования риска развития кардиальной автономной нейропатии на фоне сахарного диабета второго типа в казахской популяции». Номер заявки № 2024/0973.2.

8.     По результатам исследования разработаны методические рекомендации на тему: «Диагностика и прогнозирование кардиальной автономной нейропатии у пациентов с сахарным диабетом». ISBN 978-601-7083-14-4.

Контактные данные: Бенберин Валерий Васильевич
+ 7 (7172) 70-80-90, вн. ном.8102, 8132, 7496